Rabdomiólise – Revisão, Parte I

Rabdomiólise – Revisão, Parte I

Esse texto foi escrito por Phillipe Pereira Travassos, CRM SP 188775, Médico intensivista, diarista do grupo PacienteGraveUTI

Definição e epidemiologia

Do grego, ‘’rabdomio’’, que significa músculo esquelético, e ‘’lise’’, que significa quebra ou ruptura. ou seja, é uma síndrome caracterizada por necrose da musculatura estriada esquelética, resultando na liberação dos constituintes musculares intracelulares na circulação e no fluido extracelular. A definição inicial do Food and Drug Administration (FDA) descrevia rabdomiólise a partir de níveis de CPK acima de 10.000U/L. Recentemente, a definição foi modificada para ser considerada apenas quando ocorrer dano secundário em algum órgão (tipicamente, insuficiência renal) e associado à elevação das enzimas musculares (CPK > 1.000U/L). Anualmente nos EUA, são descritos cerca de 26.000 casos. A Lesão Renal Aguda (LRA) ocorre em 10 a 50%, sendo a Rabdomiólise responsável por 5 a 7% dos casos de LRA. É mais frequente em homens, afro-americanos, pacientes entre 10 e 60 anos e em pessoas com um índice de massa corporal superior a 40 kg /m2.

História 

Sua primeira descrição está no Velho Testamento, na ”praga” em que os judeus sofreram durante o exílio no Egito após o consumo abundante de codornas e apresentaram manifestações semelhantes à rabdomiólise. Em 1908, os primeiros casos de Crush Syndrome foram descritos na literatura militar alemã. No entanto, só em 1941 que Bywaters e Beal descreveram as complicações renais decorrentes da rabdomiólise em 4 pacientes vítimas de esmagamento durante os bombardeios a Londres, no período da Segunda Guerra Mundial, estabelecendo, assim, uma relação causal entre rabdomiólise e insuficiência renal pela primeira vez na literatura. Esses mesmos autores realizaram os primeiros estudos experimentais da mioglobina no desenvolvimento de LRA em estudos experimentais com coelhos na mesma década. Nas Guerras da Coréia e Vietnã, já com um maior entendimento da fisiopatologia, o diagnóstico e o manejo com fluidoterapia agressiva foi sendo ‘’aperfeiçoado’’.

Fisiopatologia

Na fisiologia muscular normal em repouso, os canais iônicos (incluindo bombas de Na+/ K+ e bombas de Na+ / Ca2+) localizados na membrana plasmática mantêm baixas concentrações intracelulares de Na + e Ca 2+ e altas concentrações de K+ dentro a fibra muscular. A despolarização muscular resulta em um influxo de Ca2+ das reservas armazenadas no retículo sarcoplasmático para o citoplasma, causando a contração das células musculares através da reticulação de actina-miosina. Todos esses processos dependem da disponibilidade de energia suficiente na forma de Trifosfato de Adenosina (ATP). Portanto, qualquer insulto que danifique os canais iônicos por lesão direta de miócitos ou reduza a disponibilidade de ATP para energia causará uma interrupção no equilíbrio adequado das concentrações intracelulares de eletrólitos.

Quando ocorre lesão muscular ou depleção de ATP, o resultado é um influxo intracelular excessivo de Na + e Ca2+. Um aumento no Na+ intracelular atrai água para a célula e prejudica a integridade do espaço intracelular. A presença prolongada de altos níveis de Ca2+ intracelular leva a uma contração miofibrilar sustentada que esgota ainda mais o ATP. Além disso, a elevação do Ca2+ ativa as proteases e Fosfolipases dependentes de Ca 2+, principalmente a Fosfolipase A2, promovendo lise da membrana celular e mais danos aos canais iônicos. O resultado final dessas alterações nas células musculares é uma cascata miolítica inflamatória e auto-sustentável, que causa necrose das fibras musculares e libera o conteúdo muscular no espaço extracelular e na corrente sanguínea (Mioglobina, K+, Mg2+, PO4-, Ácido Úrico e etc). Após a necrose das células musculares, a liberação de componentes intracelulares citotóxicos causa lesão capilar e leva ao extravasamento de líquido para o espaço intersticial. Edema, isquemia e necrose celular causam acidose metabólica adicional e anormalidades eletrolíticas, perpetuando o ciclo vicioso da morte celular.

Portanto, Independentemente da causa da rabdomiólise, a fisiopatologia da destruição muscular segue um caminho comum. A célula muscular é afetada pela destruição direta da membrana celular ou pelo esgotamento de energia.

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Etiologia 

É dividida em 3 grupos: Hereditárias, adquiridas e farmacológicas.

Hereditárias

A Doença de McArdle, pela deficiência da enzima miofosforilase, que metaboliza o glicogênio para contração muscular durante o estresse muscular e a Deficiência de Carnitina Palmitoil Transferase 1 (CPT 1). São doenças hereditárias por deficiência enzimáticas envolvidas na respiração celular. Esses indivíduos têm uma produção de ATP insuficiente quando submetidos a estresse muscular (exercícios físicos, cirurgias e etc), levando, em última análise, a isquemia celular prolongada e a Rabdomiólise. A Hipertermia Maligna é uma doença autossômica dominante por deficiência nos canais de Ca2+ do retículo sarcoplasmático. Pacientes submetidos a Halotano e Succinilcolina podem desenvolver Rabdomiólise com hipertermia que pode chegar a 42°C Já a Síndrome Neuroléptica Maligna está mais associada ao Haloperidol (bloqueador Dopaminérgico) e a retirada de Levodopa (agonista exógeno da Dopamina).

Adquiridas

Estresse Muscular: Status Epilépticos, maratonas

Trauma e Compressão Muscular: No trauma, sempre atentar para o uso da Succinilcolina durante a sequência rápida de intubação pelo risco de agravamento da hipercalemia e, consequentemente, arritmias malignas. Em pós-operatórios de grandes cirurgias, quando o paciente é posto em uma mesma posição por várias horas, pode ocorrer dano muscular importante. Pacientes submetidos a cirurgias de fossa posterior, por exemplo, frequentemente apresentam aumento da CPK. Na queimadura elétrica, há trauma direto a célula muscular.

Extremos da Temperatura Corporal: Na hipertermia, por Síndrome Neuroléptica Maligna, Hipertermia Maligna e até insolações. Já a hipotermia pode promover lesão endotelial e celular por hipóxia celular, levando a Rabdomiólise. Sempre atentar para pós-operatórios de cirurgias cardíacas ou hipotermia induzida no manejo da hipertensão intracraniana refratária.

Embolia, Trombose e Clampeamento Vascular: Principalmente em pós-operatórios de cirurgias cardíacas e vasculares e frequentemente vem acompanhada por Hiperlactatemia de Washout (reperfusão).

Choque Circulatório: Por isquemia de extremidades

 Infecções: A Legionella é a mais associada a Rabdomiólise. O primeiro relato que associou Legionella e rabdomiólise foi publicado em 1980 por Posner et al. É uma causa conhecida, mas rara de rabdomiólise. Em um estudo prospectivo de 25 casos de Legionella, Kennedy et al. descobriram que 78% dos pacientes apresentavam níveis elevados de CPK. Williams et al. levantam a hipótese de que a Legionella libera uma endotoxina que pode ter efeito vasoconstrictivo nas arteríolas intramusculares, levando a isquemia da celular muscular. Também há relatos de Rabdomiólise por Influenza A e B.

FARMACOLÓGICAS:

Estatinas – Em 2012, a Food and Drug Administration (FDA) emitiu uma notificação sobre o uso de estatinas e seus possíveis efeitos colaterais, incluindo lesão hepática, declínio cognitivo, diabetes mellitus tipo 2 e miopatia / rabdomiólise. Os rótulos de aviso de todos os medicamentos com estatina foram expandidos para incluir esses efeitos colaterais potenciais; em particular, o rótulo de Mevacor (lovastatina) foi necessário para incorporar contra-indicações ao uso do medicamento com vários outros agentes, incluindo inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e certos medicamentos antibacterianos e antifúngicos. Ao mesmo tempo, o FDA retirou sua exigência de monitorar periodicamente as enzimas hepáticas dos pacientes que tomavam estatinas, porque o monitoramento não demonstrou benefício em detectar ou prevenir lesões graves no fígado. A FDA agora recomenda a aquisição de níveis basais de enzimas hepáticas antes do início da terapia com estatinas e a verificação dos níveis enzimáticos, se clinicamente necessário posteriormente.

Ensaios clínicos randomizados estimam a incidência de eventos miopáticos em pacientes que tomam estatinas entre 1,5% e 5,0%; no entanto, na prática clínica, essas taxas variaram de 0,3% a 33%.

Os fatores de risco para o desenvolvimento de rabdomiólise induzida por estatina incluem altas dosagens, idade avançada, sexo feminino, insuficiência renal ou hepática e diabetes mellitus.

Apesar da alta incidência de toxicidade muscular geral por causa do uso de estatina, a rabdomiólise secundária ao uso de estatina provou ser extremamente rara. Guyton sugere que o risco de mortalidade associado à rabdomiólise é superado pela redução na mortalidade por todas as causas observada com o uso de estatinas. Uma análise de 30 ensaios clínicos randomizados (n = 83.858) identificou 7 vs 5 casos de rabdomiólise ao comparar pacientes que receberam terapia com estatina versus placebo, respectivamente. O Sistema de Notificação de Eventos Adversos da FDA (FAERS) registrou taxas de 1,07 casos de rabdomiólise por 1 milhão de prescrições de estatina de 1998 a 2000, com um aumento para 3,56 casos por 1 milhão de prescrições de estatina de 2002 a 2004. O FAERS também documentou que as taxas de rabdomiólise foram mais baixas para a Pravastatina (1,63 casos) e mais altas para a Rosuvastatina (13,54 casos). Esses números foram limitados devido à dependência do autorrelato e à necessidade de elevações muito mais elevadas na CK para classificação da rabdomiólise em comparação com as definições de ACC / AHA.

Davidson et al. Analisaram as taxas de rabdomiólise fatal com base nos dados do FAERS de 2001 e descobriram que elas variavam de acordo com a estatina. Os dados de 2001 mostraram um caso relatado de rabdomiólise fatal por 5,2 milhões de prescrições de lovastatina, 8,3 milhões de prescrições de sinvastatina, 23,4 milhões de prescrições de atorvastatina e 27,1 milhões de prescrições de pravastatina. Staffa e cols. Não relataram eventos fatais de rabdomiólise em um estudo separado com pacientes em uso de Fluvastatina. De acordo com Cervellin et al, os dados do FAERS de 2001 mostraram uma taxa de um caso de rabdomiólise fatal por 316.000 prescrições de cerivastatina, uma estatina que foi retirada do mercado em 2001 devido às altas taxas de rabdomiólise fatal, especialmente quando tomadas em conjunto com Fibratos, principalmente Gemfibrozil.2 Foi demonstrado que a cerivastatina aumenta o risco de rabdomiólise em até 12 vezes.  Em um estudo da FDA durante 29 meses, a ocorrência de rabdomiólise foi mais comum com sinvastatina (36%) e Cerivastatina (32%); ocorrências menos comuns foram observadas com Atorvastatina (12%), Pravastatina (12%), Lovastatina (6%) e Fluvastatina (2%).

Propofol: muita atenção para doses > 4 mg/kg/h ou em infusão contínua por > 48h, devido ao risco da Síndrome da Infusão do Propofol, que pode ser catastrófica. Entendendo melhor o processo, é preciso lembrar que, fisiologicamente, os ácidos graxos são ativados na membrana mitocondrial externa, mas são oxidados na matriz mitocondrial. Os ácidos graxos de cadeia curta e média podem se difundir livremente através da membrana mitocondrial, porém, os ácidos graxos de cadeia longa precisam da Carnitina Palmitoil Transferase 1 (CPT 1) para transportá-los para matriz. O Propofol aumenta a Malonil-CoA, que é um inibidor da CPT 1, fazendo com que os ácidos graxos se acumulem nas mitocôndrias, levando a disfunção da cadeia respiratória e a redução da produção de ATP. O resultado é morte celular, com liberação de todos e componentes intracelulares na corrente sanguínea, insuficiência cardíaca aguda e acidose metabólica de difícil controle. A mortalidade pode chegar a 70%.

Succinilcolina: Embora o mecanismo da rabdomiólise induzida por succinilcolina permaneça indescritível, existem numerosos relatos desse fenômeno. Quando a rabdomiólise ocorre na administração da succinilcolina, ocorre hipercalemia grave e, potencialmente, parada cardíaca. Muitos pacientes com rabdomiólise após a administração de succinilcolina também apresentam Hipertermia Maligna concomitante por distrofia muscular não descoberta. De fato, a rabdomiólise induzida por succinilcolina em um paciente após o início da puberdade é rara se nenhuma causa subjacente estiver presente. A taxa de mortalidade para pacientes com distrofias musculares não descobertas que desenvolvem parada cardíaca como resultado da rabdomiólise induzida por Succinilcolina é deaproximadamente 30%. No entanto, a ligação entre Succinilcolina e rabdomiólise em pacientes com distrofias musculares precisa ser mais investigada, pois a rabdomiólise ainda pode ser observada nessa população de pacientes sob anestesia geral quando a Succinilcolina não é usada.

Cocaína: Semelhante ao IAM Tipo 2, a Cocaína faz vasoespasmo das arteríolas intramusculares

Álcool: Por lesão direta à célula muscular, mas também por compressão muscular após queda por libação alcoólica.

 

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Referências

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