Síndrome COVID19 pós-aguda: a doença além da UTI

Síndrome COVID19 pós-aguda: a doença além da UTI

Com a atual pandemia de COVID19, profissionais da área da saúde e gestores são confrontados diariamente, tanto em termos técnicos quanto operacionais (destinação de recursos), com o desafio diário de conseguir os melhores resultados. À medida que o tempo passa e temos a oportunidade de conhecer a história natural da doença, novas evidências surgem sobre o prognóstico dos pacientes que sobreviveram à infecção viral. Após mais de um ano de pandemia, o aumento do número de pacientes em fase de recuperação traz uma nova perspectiva e impõe ponderações sobre os efeitos em médio e longo prazo da doença, bem como sobre a melhor maneira de se conduzir a reabilitação desse grupo de pacientes.

O termo “síndrome COVID19 pós aguda” é utilizado para designar uma constelação de sinais e sintomas persistentes ou complicações tardias, após 4 semanas, a partir do início da doença. O tempo de 4 semanas se justifica pelo fato de que fase replicativa viral já cessa a partir da terceira semanas. Pelo fato da COVID19 apresentar um comprometimento sistêmico muito mais evidente que as demais viroses respiratórias (MERS-CoV, SARS-CoV-1 e H1N1), diversos pacientes experimentam fadiga, dispneia, dor torácica, alterações cognitivas, artralgia e, portanto, piora da qualidade de vida no curso prolongado da doença.

Cronologicamente, podemos dividir a evolução da COVID19 em 3 fases: a aguda, com menos de 4 semanas; a subaguda, entre 4 a 12 semanas, e a crônica, a partir da 12ª semana.

Em um estudo de prevalência, com o seguimento de 1250 pacientes por 60 dias após receberem alta de 38 hospitais de Michigan, nos EUA, 6.7% faleceram e 15.1% necessitaram de readmissão hospitalar. De 488 deles, 32.6% relataram persistência de sintomas e cerca de 18%, até mesmo piora dos sintomas. Os mais prevalentes eram: dispneia ao subir escadas (22.9%), tosse (15.4%) e anosmia (13.1%).

Em um estudo italiano, a persistência dos sintomas foi relatada em 87.4% de 143 pacientes, de modo que fadiga, dispneia, dor torácica e artralgia eram os sintomas mais comuns. Além disso, uma perda da qualidade de vida, medida pelo escore EUROQOL foi notada em 44.1% dos pacientes.

Em um estudo chinês, com 1733 pacientes e seguimento de 6 meses após o início da doença, evidenciou resultados semelhantes: a maioria dos pacientes relatou a persistência de pelo menos um sintoma, sendo a fadiga/ fraqueza muscular o mais comum. Insônia foi relatado por 26% e ansiedade ou depressão por 23%.

Os pacientes que apresentaram-se com maior atividade inflamatória na fase aguda e, portanto, com maior número de disfunções orgânicas, estão entre aqueles com maior chance de desenvolver síndrome COVID19 pos-aguda. As manifestações sistêmicas da infecção pelo coronavírus são decorrentes da toxicidade direta pelo vírus, lesão endotelial e microvascular, com desregulação do sistema imunológico e estimulação do estado de hipercoagulabilidade, resultando em trombose micro e macrovascular. A ligação estabelecida pelo vírus com a enzima conversora de angiotesina-2 (ECA2) é mais estável que nas variáveis anteriores (SARS-CoV-1 e MERS-CoV). Isso faz com que a infectividade do SARS-CoV-2 seja maior.

Para justificar a síndrome COVID19 pós-aguda, são aventadas as seguintes mecanismos: alterações patológicas diretamente associadas ao vírus, lesão inflamatória induzida pela infecção e sequelas decorrentes da internação prologada em contexto de terapia intensiva. Essa última também conhecida como síndrome pós-UTI, e envolve isquemia e lesão microvascular, imobilidade e alterações metabólicas ao longo do curso de internação em unidade de terapia intensiva.

Sequela pulmonar:

Epidemiologia e manifestações clínicas:

Um amplo espectro de manifestações pulmonares pode ocorrer na síndrome COVID19 pós-aguda. A dispneia é o sintoma mais comum, sendo referido em 42 a 66% dos sobreviventes entre o 2º e 3º mês de evolução. A necessidade de oxigênio suplementar é 6.6% dos sobreviventes em 60 dias. Em um estudo espanhol, envolvendo 1800 pacientes, apenas metade foi desmamada da ventilação mecânica de modo efetivo em um mês, enquanto a outra metade permaneceu de ventilação com pressão positiva. Em estudos espirométricos, nota-se a prevalência de padrão pulmonar restritivo, provavelmente associado à fase de fibrose na síndrome de desconforto respiratório.

Fisiopatologia:

Mecanismos diretamente associados ao vírus (como invasão das células alveolares) e indiretamente a ele associados (como dano vascular imuno-mediado) contribuem para a quebra da integridade alvéolo-capilar e a consequente invasão do espaço alveolar por exudato hialino. Todas as fases do dano alveolar difuso já foram documentadas em peças anatômicas de autópsia de pacientes com COVID19, incluindo a fibro-proliferativa, típica de fases mais avançadas da síndrome de desconforto respiratório (ARDS). Aventa-se que a ativação de miofibroblastos e a secreção de matriz colágena seja influenciada por citocinas, como IL-6 e TGF-beta. Ainda não está claro o motivo, mas alguns pacientes podem apresentar uma fase acelerada de fibrose, que pode se desenvolver após a fase ativa de infecção viral.

A incidência de micro e de macrotrombose do leito arterial pulmonar é em torno de 20 a 30%; um valor mais elevado que da população de pacientes críticos (1 a 10%). Provavelmente, decorrente de dano endotelial vascular.

Manejo:

Alguns especialistas sugerem o seguimento pneumológico dos pacientes com dispneia persistente por meio do teste de peak-flow e do teste de seis minutos de caminhada, bem como realização de tomografia computadorizada de tórax com 6 e 12 meses.

De acordo com a sociedade torácica britânica, o seguimento ambulatorial de pacientes deve ser feito com 12 semanas da alta hospitalar. Nesse intervalo, recomenda-se a realização de radiografia de tórax para todos, além de tomografia computadorizada de tórax, angiografia pulmonar ou ecocardiografia a depender da avaliação médica.

 

Sequelas hematológicas:

Epidemiologia e manifestações clínicas:

Durante a fase aguda da doença, o estado protrombótico é preponderante. No entanto, daqueles pacientes que passam pela fase aguda isentos de eventos tromboembólicos, também não costumam vivenciá-los na fase crônica.  A maior parte dos estudos sugere que a incidência de trombose venosa profunda não seja tão elevada na síndrome COVID19 pós-aguda (menos que 5%). Um deles, com análise prospectiva de 163 pacientes evidenciou que a incidência cumulativa em 30 dias de eventos tromboembólicos é de 2.5%, incluindo trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (TEP), trombose intracardíaca, trombose de fístula arterio-venosa e acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi). Além disso, há trabalhos que mostraram incidências ainda menores, e até mesmo nula, em outras amostras de pacientes. Desse modo, a grande variabilidade de informações apontam para um provável seguimentos inadequado dos pacientes após a alta hospitalar.

Fisiopatologia

A coagulopatia associada ao COVID19 é consistente com o estado de hiperinflamação e de hipercoagulabilidade. Os mecanismos potencialmente implicados envolvem: lesão endotelial, ativação do complemento, ativação plaquetária, interação entre leucócitos e plaquetas, liberação de citocinas pró-inflamatórias, hipóxia e subversão de vias da cascata da coagulação.

Manejo:

Muito embora não haja, até o momento, uma evidência robusta para guiar o manejo hematológico, resultados preliminares apontam para um provável benefício do uso de tromboprofilaxia farmacológica por até 45 dias (mesmo após a alta hospitalar). A dosagem sérica de D-dímero, associada ou não a comorbidades como câncer e imobilidade podem ajudar a estratificar o risco do paciente desenvolver trombose pós-aguda.

A anticoagulação terapêutica por pelos menos 3 meses somente é recomendada para pacientes com trombose venosa profunda e/ou tromboembolismo pulmonar documentados.

 

Sequela cardiovascular

Dor torácica foi relatada em 20% dos pacientes com COVID19 aos 60 dias de evolução da doença. Aos seis meses, esse sintoma tinha 5% de prevalência e palpitações, 9%. Resultados preliminares de estudos que realizaram ressonância magnética de coração, apontam que até 60% dos pacientes apresentam algum grau de inflamação miocárdica aos 60 dias. Sinais de miocardite ou de injúria miocárdica podem ser encontrados até mesmo em pacientes jovens e com formas leves da COVID19.

Fisiopatologia:

O mecanismo perpetuador da disfunção cardíaca envolve invasão direta do cardiomiócito pelo vírus, inflamação resposta imune com comprometimento cito-arquitetural do miocárdio, pericárdio e sistema de condução. Lâminas de histopatologia evidenciam morte miocárdica e substituição fibrogordurosa de proteínas dos desmossomos, o que contribui para a perda de aderência intercelular.

Pacientes em fase de recuperação podem apresentar desbalanço entre a oferta e consumo de oxigênio pelo tecido cardíaco. Isso pode estar associado à redução da reserva miocárdica, ao uso de corticoides e à desregulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. O processo de fibrose contribui para a formação de circuitos reentrantes e o desenvolvimento de taquiarritmias. Outro mecanismo que justifica alterações de ritmo cardíaco é a perpetuação do estado inflamatório, com aumento de IL-6, IL-1 e TNF-alfa. Por fim, a disfunção autonômica, que é marcada por hipotensão ortostática e por taquicardia sinusal inapropriada, foram relatadas como consequência de uma desregulação adrenérgica.

Manejo:

Exames clínicos e de imagem (ecocardiografia e eletrocardiografia) seriados, realizados entre 4 e 12 semanas, devem ser considerados para pacientes com complicações cardíacas documentadas na fase aguda ou com sintomas persistentes. O seriamento de troponina e a realização de ressonância miocárdica não deve ser realizado de rotina. Sua principal indicação reside no seguimento de atletas de alta performance que tiveram complicações na fase aguda. Recomenda-se que eles se mantenham afastados de atividades de competição por três a seis meses e até que haja normalização dos marcadores de necrose miocárdica e de inflamação.

A despeito de preocupações iniciais em relação à elevação dos níveis séricos da enzima conversora de angiotensina (ECA) e em relação ao risco teórico de desenvolvimento da forma grave da COVID19 associada ao uso de inibidores da ECA, essa classe de medicamentos se mostrou segura e deve, sempre que possível, ser mantida para pacientes que já faziam uso prévio. Uso de baixas doses de beta-bloqueador podem ser utilizadas para pacientes com taquicardia sinusal inapropriada. Recomenda-se cuidado com o uso de amiodarona para pacientes que desenvolveram algum grau de fibrose pulmonar, devido ao risco de agravamento desse quadro decorrente pneumonite eosinofílica.

 

Sequela neuropsiquiátrica:

Epidemiologia e manifestações clínicas:

Sintomas como mialgia difusa, cansaço, depressão e sono não restaurador são relatados por sobreviventes da COVID19. Além disso, cefaleia semelhante à enxaqueca, refratária ao uso de analgésicos convencionais também podem ser notados.  Em um estudo que acompanhou 100 pacientes, 38% deles relatavam cefaleia em um padrão diferente do usual após 6 semanas. Alterações do paladar e do olfato podem estar presentes em 10% dos pacientes após 6 meses. Alterações cognitivas como flutuação do nível de consciência, dificuldade de concentração, perda de memória e algum grau de afasia também já foram descritos.

Sobre os sintomas psiquiátricos, em um estudo italiano que acompanhou 402 pacientes por um mês após a alta hospitalar, pelo menos 56% apresentaram algum sintoma dentre estresse pós-traumático, ansiedade, depressão, insônia ou transtorno obsessivo-compulsivo. Ansiedade ou depressão clinicamente relevantes são notados em 30 a 40% dos pacientes com síndrome pós-COVID19. Em seis meses, a prevalência desses sintomas é de 25%.

Os sintomas neuro-psiquiátricos podem ocorrer tanto precocemente quanto tardiamente no curso da doença, podendo se manifestar entre 14 e 90 dias. Invariavelmente, com uma incidência maior que nas demais viroses respiratórias previamente estudadas.

Importante notar que, à semelhança de outras doenças críticas, complicações da COVID19 como AVC isquêmico ou hemorrágico, lesão cerebral hipóxica ou anóxica, mielite disseminada e encefalopatia podem levar a déficits neurológicos transitórios ou permanentes. Isso, associado à polineuropatia do doente crítico decorrente sobretudo do uso de bloqueadores neuromusculares, faz com que seja necessário o trabalho de reabilitação prolongado e robusto.

Fisiopatologia:

Os mecanismos contribuintes para a neuropatologia da COVID19 podem ser considerados como uma sobreposição entre alterações estruturais causadas pelo vírus, inflamação sistêmica e localizada, trombose microvascular e neurodegeneração. Até o momento, ainda não foi comprovado que o SARS-CoV-2 infecta neurônios. No entanto, a análise de lâminas de autópsia, evidenciam alterações do parênquima cerebral, bem como se sua circulação, possivelmente como consequência de quebra da barreira hematoencefálica, com maior predisposição à inflação neuronal, de células da glia e da própria vasculatura cerebral.

Manejo e considerações:

Para casos de cefaléia, medidas convencionais como realização de neuroimagem e tratamento com analgésicos devem ser implementadas. No caso de refratariedade, o paciente deverá ser encaminhado para o neurologista. Ferramentas de triagem para transtornos psiquiátricos devem ser utilizadas e o seguimento com o médico psiquiatria é recomendável para pacientes em contexto de síndrome COVID19 pós-aguda.

 

Sequela renal

Epidemiologia e manifestações clínicas

Disfunção renal aguda com necessidade de terapia renal substitutiva ocorre em 5% dos pacientes hospitalizados com COVID19, atingindo até um terço dos pacientes internados em regime de terapia intensiva. Dos pacientes que evoluem com necessidade de hemodiálise, até 64% deles ainda se mostravam dependentes dessa modalidade de tratamento no 28º dia de evolução. Infelizmente, a necessidade de intubação e de terapia renal substitutiva se correlacionam com elevada mortatilidade. Dentre os sobreveviventes, até 84% apresentam melhora da função renal e se vêm livres da necessidade de diálise, mas 35% permanecem com a função renal deteriorada em relação ao basal após 6 meses de seguimento.

Fisiopatologia

O material genético de SARS-CoV-2 já foi identificado em células renais. A necrose tubular aguda é o principal mecanismo de disfunção do órgão. Na análise histopatológica, a variante colapsante da glomérulo-esclerose focal e segmentar é a alteração mais comum e provavelmente está associada a ativação por quimiocinas e interferon. A formação de microtrombos na circulação renal também parece contribuir para o quadro de insuficiência renal.

Manejo:

Muito embora a persistência de disfunção renal seja baixa no momento da alta hospitalar, ainda não está claro qual é o tempo necessário para a total recuperação renal (ou mesmo se os rins retomam sua função basal). Desse modo, pacientes que tiveram a forma grave da doença e que permanecem com algum grau de disfunção, é recomendável o seguimento nefrológico.

 

Sequela endócrina

Epidemiologia e manifestações clínicas

Há relatos de descompensação glicêmica de pacientes com diabetes, evoluindo com cetoacidose em semanas ou meses após o início da COVID19. Ainda são se sabe por quanto tempo a infecção viral pode aumentar o risco de descompensação da doença de base. Além disso, há relatos de tireoidite desenvolvida semanas após o início do quadro respiratório, de modo que o paciente pode apresentar crise tireotóxica ou mesmo tireoidite de Hashimoto.

Fisiopatologia:

A justificativa de disfunções endócrinas também encontra respaldo na lesão celular direta causada pelo SARS-CoV-2, na ativação imunológica e na atividade inflamatória. No entanto, mecanismos iatrogênicos também podem ser implicados, como o uso de corticoide na descompensação glicêmica. Muito embora as células beta pancreáticas expressem tanto o a enzima conversora de angiotesina quanto a serino-protease transmembrana (responsáveis pela internalização do vírus), aventa-se que o mecanismo mais precoce para a disglicemia seja o estado inflamatório e o aumento à resistência periférica à insulina. A COVID19 também se correlaciona com fatores de risco para a desmineralização óssea: internação prolongada, uso de corticoide, imobilização e deficiência de vitamina D.

 

Sequela gastrointestinal de hepatobiliar:

A COVID19 tem a propriedade de alterar a microbiota intestinal, com a redução da flora intestinal comensal e o aumento do risco da colonização por agentes oportunistas. Alguns estudos estão sendo conduzidos com o intuito de definir os efeitos a longo prazo da infecção pelo coronavirus, incluindo síndrome dispéptica e síndrome do intestino irritável pós infecciosa.

 

Sequelas dermatológicas:

As alterações dermatológicas surgem em média após 8 dias do início dos sintomas. Vinte por cento dos pacientes relatam alopecia. Os mecanismos que justificam esse sinal ainda não estão bem estabelecidos.

A medida que o tempo transcorre, as sequelas multi-orgânicas da COVID19 vão sendo desvendadas. Por se tratar de uma doença nova, seu curso natural ainda carece de elucidação. No momento, todos os profissionais de saúde que cuidam de pacientes após a infecção viral têm a responsabilidade de reconhecer, documentar e de investigar novos sinais e sintomas, bem como seguir disfunções orgânicas ao longo do tempo.

Está claro que o cuidado com o paciente sobrevivente à COVID19 não cessa no hospital. Ele deve ser estendido para o ambiente domiciliar e, quando possível, para clínicas de reabilitação. Bem como a rotina da UTI, o cuidado interdisciplinar é imperativo, tanto por diversas áreas de atuação profissional quanto por diferentes especialidades médicas. Não obstante, o cuidado ideal somente poderá ser executado com o direcionamento e, sobretudo, com a correta utilização do financiamento da saúde, quer ele seja público ou privado. Todo esse cenário se torna ainda mais desafiador quando contextualizamos a atual crise econômica a qual quase todos os países têm vivenciado.

Por fim, reiterando a necessidade de unirmos nossos conhecimentos em prol do paciente e na expectativa de dias não-pandêmicos, não custa lembrar do poeta itabirano:

“Não serei o poeta de um mundo caduco
Também não cantarei o mundo futuro
Estou preso à vida e olho meus companheiros
Estão taciturnos mas nutrem grandes esperanças
Entre eles, considero a enorme realidade
O presente é tão grande, não nos afastemos
Não nos afastemos muito, vamos de mãos dadas”

 

Nalbandian, A., Sehgal, K., Gupta, A. et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z



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